[:pb]Com informações de Alana Gandra, da Agência Brasil
Pesquisadores da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ) e da University of Virginia School of Medicine, dos EUA, descobriram os estágios iniciais da doença de Parkinson. O estudo com a conclusão foi publicado na última sexta-feira (11) no jornal Communications Biology.
A pesquisa demorou três anos para ser concluída. A próxima etapa será o rastreamento de drogas que bloqueiem os oligômeros (estrutura proteica em forma de cadeia com baixo peso molecular), antes de partir para a segunda fase de testes em animais e seguir para os testes finais em humanos.
O mal de Parkinson é a segunda mais comum das doenças neurodegenerativas e pode levar à demência. A primeira é o Alzheimer.
Destruição progressiva
Doenças neurodegenerativas são doenças em que ocorre a destruição progressiva e irreversível de neurônios, as células responsáveis pelas funções do sistema nervoso. Quando isso acontece, dependendo da doença, gradativamente o paciente perde suas funções motoras, fisiológicas e/ou sua capacidade cognitiva.
“A grande questão é saber qual é o alvo para poder desenvolver uma terapia, um medicamento. O nosso trabalho mostra, exatamente, a formação dos chamados oligômeros competentes”, disse um dos autores do trabalho o pesquisador pela UFRJ, Jerson Lima Silva. “Tem evidências que [os oligômeros] seriam o nosso melhor alvo”. De acordo com o pesquisador, o mal de Parkinson afeta mais de 5 milhões de pessoas no mundo.
Essas estruturas proteicas, quando se rompem, fazem a célula morrer e, na maioria das vezes, quando o paciente é diagnosticado com sintomas clínicos, na realidade o mal de Parkinson começou muito antes. “O tratamento é paliativo. Não há tratamento que cure ou atenue a doença”, disse Silva, que é médico e professor do Instituto de Bioquímica Médica da UFRJ.
O estudo permitiu que os cientistas observassem, pela primeira vez, como diferentes variantes da alfa-sinucleína, proteína associada ao mal de Parkinson, interagem ao longo do tempo, formando inicialmente esses oligômeros. A partir disso, e usando a forma familiar, com mutação, eles conseguiram identificar a formação inicial de agregados da proteína ligados aos casos precoces da doença.
Doença ao longo da vida
O professor da UFRJ e doutorando na Universidade de Virginia, Guilherme A. P. de Oliveira, também coautor do estudo, disse que uma pessoa desenvolve Parkinson ao longo de toda a vida. “A conversão entre os estágios da proteína acontece lentamente e as estruturas intermediárias e os filamentos se acumulam por muito tempo. Não sabemos qual dos dois desencadeia o surgimento dos sintomas e é mais tóxico para as células”, disse. Oliveira disse que, se os pesquisadores conseguirem entender o início da conversão, poderiam desenvolver uma terapia para o tratamento precoce da doença.
Silva acrescentou que o desenvolvimento da doença é um processo lento e que os sintomas, em geral, costumam atingir pessoas com mais idade. “Por isso a forma não familiar é comum depois dos 65 ou 70 anos de idade”. Segundo o cientista da UFRJ, os tratamentos paliativos não cessam o processo de formação de oligômeros que geram mais agregados, passando de célula para célula. “É isso que a gente tem que buscar debelar”.
Técnicas de ponta
Os pesquisadores usaram técnicas de ponta em microscopia eletrônica de alta resolução que permite ver a nível atômico as proteínas desagregadas. “É importante entender qual é o alvo e o que deve ser utilizado, tanto para desenvolver medicamentos, quanto para, talvez, desenvolver métodos diagnósticos”, disse Silva. O estudo utiliza as proteínas retiradas das células e avalia seu comportamento. Os pesquisadores puderam ver que o produto final tinha diferença, dependendo da mutação. Silva estima que o projeto deverá se estender por dois ou três anos.
Os pesquisadores compararam a formação das estruturas em quatro variantes da alfa-sinucleína, das quais três estavam ligadas a casos hereditários precoces da doença e uma se achava presente nos casos de envelhecimento, que não tem mutação. Com isso, descobriram que nos casos de Parkinson precoce, os estágios intermediários dos processos de agregação de cada variante da proteína se formavam em uma velocidade maior do que nos casos de envelhecimento. Isso pode explicar o surgimento de sintomas em pessoas mais jovens.
Eles detectaram também que os filamentos amiloides mostraram estruturas distintas, dependendo da variante da proteína da qual se originam. Além de perceber que os estágios iniciais da conversão são distintos, notaram que alguns filamentos formados nos casos de Parkinson precoce também são diferentes.
Fluorescência
Utilizando a técnica de fluorescência, os pesquisadores não só visualizaram as diversas etapas de associação da proteína ao longo do tempo, mas observaram também estruturas que antes não eram percebidas. Ao usarem a técnica da criomicroscopia eletrônica, que deu a seus criadores o Prêmio Nobel de Química em 2017, os pesquisadores observaram a organização estrutural dos filamentos amiloides.
“Como elas [proteínas] são muito sutis, não era muito clara a separação entre o que é estrutura competente e não competente para gerar fibra”, disse Silva. Oliveira acredita que ao enxergar tais estruturas, os cientistas poderão contribuir para o desenvolvimento de novos tratamentos contra a doença.
O estudo teve apoio da Pew Charitable Trusts, organização não governamental sem fins lucrativos, que estimula a filantropia na população carente dos Estados Unidos, e foi financiado também pela Fundação Carlos Chagas Filho de Amparo à Pesquisa do Estado do Rio de Janeiro (Faperj), pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) e pelo Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia em Biologia Estrutural e Bioimagem (Inbeb).[:en]With information from Alana Gandra, from Agência Brasil
Researchers at the Federal University of Rio de Janeiro (UFRJ) and the University of Virginia School of Medicine, USA, discovered the early stages of Parkinson’s disease. The study with the conclusion was published last Friday (11) in the journal Communications Biology.
The survey took three years to complete. The next step will be the screening of drugs that block the oligomers (low molecular weight chain-like protein structure), before starting the second phase of animal testing and following the final tests on humans.
Parkinson’s disease is the second most common neurodegenerative disease and can lead to dementia. The first is Alzheimer’s.
Progressive destruction
Neurodegenerative diseases are diseases in which progressive and irreversible destruction of neurons, the cells responsible for the functions of the nervous system, occurs. When this happens, depending on the disease, the patient gradually loses his motor, physiological functions and / or cognitive capacity.
“The big question is what is the target for developing a therapy, a medicine. Our work shows exactly the formation of the so-called competent oligomers, ”said one of the authors of the paper, the researcher at UFRJ, Jerson Lima Silva. “There is evidence that [oligomers] would be our best target.” According to the researcher, Parkinson’s disease affects more than 5 million people worldwide.
These protein structures, when broken, cause the cell to die, and most often when the patient is diagnosed with clinical symptoms, Parkinson’s disease actually began much earlier. “The treatment is palliative. There is no treatment that cures or mitigates the disease, ”said Silva, who is a doctor and professor at the UFRJ Institute of Medical Biochemistry.
The study allowed scientists to observe for the first time how different variants of Parkinson’s disease-associated protein alpha-synuclein interact over time, initially forming these oligomers. From this, and using the familiar mutated form, they were able to identify the initial formation of protein aggregates linked to early cases of the disease.
Lifelong disease
UFRJ professor and doctoral student at the University of Virginia, Guilherme AP de Oliveira, also co-author of the study, said that a person develops Parkinson’s life-long life. “Conversion between protein stages happens slowly and intermediate structures and filaments accumulate for a long time. We do not know which one triggers the onset of symptoms and is more toxic to cells, ”he said. Oliveira said that if researchers can understand the onset of conversion, they could develop therapy for early treatment of the disease.
Silva added that the development of the disease is a slow process and that symptoms usually affect older people. “That’s why the unfamiliar form is common after 65 or 70 years of age.” According to the UFRJ scientist, palliative treatments do not cease the process of formation of oligomers that generate more aggregates, moving from cell to cell. “This is what we have to try to overcome.”
Cutting edge techniques
The researchers used state-of-the-art high-resolution electron microscopy techniques that allow them to see disaggregated proteins at atomic level. “It is important to understand what the target is and what should be used both to develop medicines and perhaps to develop diagnostic methods,” said Silva. The study uses proteins taken from cells and assesses their behavior. The researchers could see that the end product had a difference depending on the mutation. Silva estimates that the project should extend for two or three years.
The researchers compared the formation of the structures in four variants of alpha-synuclein, three of which were linked to early hereditary cases of the disease and one was present in the unmutated cases of aging. They found that in early Parkinson’s cases, the intermediate stages of the aggregation processes of each protein variant formed at a faster rate than in the case of aging. This may explain the onset of symptoms in younger people.
They also found that the amyloid filaments showed distinct structures depending on the protein variant from which they originate. In addition to realizing that the early stages of conversion are distinct, they noted that some filaments formed in early Parkinson’s cases are also different.
Fluorescence
Using the fluorescence technique, the researchers not only viewed the various stages of protein association over time, but also observed structures that were previously unnoticed. Using the technique of electronic cryomicroscopy, which gave its creators the Nobel Prize in Chemistry in 2017, the researchers observed the structural organization of the amyloid filaments.
“Because they [proteins] are very subtle, it was not very clear the separation between what is competent and not competent to generate fiber,” said Silva. Oliveira believes that by seeing such structures, scientists can contribute to the development of new treatments against the disease.
The study was supported by Pew Charitable Trusts, a non-profit non-governmental organization that encourages philanthropy in the underprivileged population of the United States, and was also funded by the Carlos Chagas Filho de Rio de Janeiro State Research Foundation (Faperj), by the National Council for Scientific and Technological Development (CNPq) and by the National Institute of Science and Technology in Structural Biology and Bioimaging (Inbeb).[:es]Con información de Alana Gandra, de Agência Brasil
Investigadores de la Universidad Federal de Río de Janeiro (UFRJ) y la Facultad de Medicina de la Universidad de Virginia, Estados Unidos, descubrieron las primeras etapas de la enfermedad de Parkinson. El estudio con la conclusión fue publicado el viernes pasado (11) en la revista Communications Biology.
La encuesta tardó tres años en completarse. El siguiente paso será la detección de fármacos que bloqueen los oligómeros (estructura proteica similar a la cadena de bajo peso molecular), antes de comenzar la segunda fase de las pruebas con animales y seguir las pruebas finales en humanos.
La enfermedad de Parkinson es la segunda enfermedad neurodegenerativa más común y puede conducir a la demencia. El primero es el Alzheimer.
Destrucción progresiva
Las enfermedades neurodegenerativas son enfermedades en las que se produce la destrucción progresiva e irreversible de las neuronas, las células responsables de las funciones del sistema nervioso. Cuando esto sucede, dependiendo de la enfermedad, el paciente pierde gradualmente sus funciones motoras, fisiológicas y / o capacidad cognitiva.
“La gran pregunta es cuál es el objetivo para desarrollar una terapia, un medicamento. Nuestro trabajo muestra exactamente la formación de los llamados oligómeros competentes “, dijo uno de los autores del artículo, el investigador de la UFRJ, Jerson Lima Silva. “Hay evidencia de que [los oligómeros] serían nuestro mejor objetivo”. Según el investigador, la enfermedad de Parkinson afecta a más de 5 millones de personas en todo el mundo.
Estas estructuras de proteínas, cuando se rompen, hacen que la célula muera, y con mayor frecuencia cuando el paciente es diagnosticado con síntomas clínicos, la enfermedad de Parkinson en realidad comenzó mucho antes. “El tratamiento es paliativo. No hay tratamiento para curar o aliviar la enfermedad “, dijo Silva, quien es médico y profesor en el Instituto de Bioquímica Médica de la UFRJ.
El estudio permitió a los científicos observar por primera vez cómo las diferentes variantes de la proteína alfa-sinucleína asociada a la enfermedad de Parkinson interactúan con el tiempo, formando inicialmente estos oligómeros. A partir de esto, y utilizando la forma mutada familiar, pudieron identificar la formación inicial de agregados de proteínas vinculados a los primeros casos de la enfermedad.
Enfermedad de por vida
El profesor de UFRJ y estudiante de doctorado en la Universidad de Virginia, Guilherme AP de Oliveira, también coautor del estudio, dijo que una persona desarrolla la vida de Parkinson para toda la vida. “La conversión entre etapas de proteínas ocurre lentamente y las estructuras intermedias y los filamentos se acumulan durante mucho tiempo. No sabemos cuál desencadena la aparición de los síntomas y es más tóxico para las células “, dijo. Oliveira dijo que si los investigadores pueden entender el inicio de la conversión, podrían desarrollar una terapia para el tratamiento temprano de la enfermedad.
Silva agregó que el desarrollo de la enfermedad es un proceso lento y que los síntomas generalmente afectan a las personas mayores. “Es por eso que la forma desconocida es común después de los 65 o 70 años de edad”. Según el científico de la UFRJ, los tratamientos paliativos no cesan el proceso de formación de oligómeros que generan más agregados, pasando de una célula a otra. “Esto es lo que tenemos que tratar de superar”.
Técnicas de vanguardia
Los investigadores utilizaron técnicas de microscopía electrónica de alta resolución de última generación que les permiten ver proteínas desagregadas a nivel atómico. “Es importante comprender cuál es el objetivo y qué se debe usar tanto para desarrollar medicamentos como para desarrollar métodos de diagnóstico”, dijo Silva. El estudio utiliza proteínas tomadas de las células y evalúa su comportamiento. Los investigadores pudieron ver que el producto final tenía una diferencia dependiendo de la mutación. Silva estima que el proyecto debería extenderse por dos o tres años.
Los investigadores compararon la formación de estructuras en cuatro variantes de alfa-sinucleína, tres de las cuales estaban vinculadas a casos hereditarios tempranos de la enfermedad y una estaba presente en casos de envejecimiento, que no tienen mutación. Descubrieron que en los primeros casos de Parkinson, las etapas intermedias de los procesos de agregación de cada variante de proteína se formaron a un ritmo más rápido que en el caso del envejecimiento. Esto puede explicar la aparición de síntomas en personas más jóvenes.
También descubrieron que los filamentos amiloides mostraban distintas estructuras dependiendo de la variante de proteína de la que se originaban. Además de darse cuenta de que las primeras etapas de conversión son distintas, notaron que algunos filamentos formados en los primeros casos de Parkinson también son diferentes.
Fluorescencia
Utilizando la técnica de fluorescencia, los investigadores no solo vieron las diversas etapas de la asociación de proteínas a lo largo del tiempo, sino que también observaron estructuras que antes no se notaban. Utilizando la técnica de la criomicroscopía electrónica, que otorgó a sus creadores el Premio Nobel de Química en 2017, los investigadores observaron la organización estructural de los filamentos amiloides.
“Debido a que [las proteínas] son muy sutiles, no estaba muy clara la separación entre lo que es estructura competente y no competente para generar fibra”, dijo Silva. Oliveira cree que al ver tales estructuras, los científicos pueden contribuir al desarrollo de nuevos tratamientos contra la enfermedad.
El estudio fue apoyado por Pew Charitable Trusts, una organización no gubernamental sin fines de lucro que fomenta la filantropía en la población desatendida de los Estados Unidos, y también fue financiado por la Fundación de Investigación del Estado Carlos Chagas Filho de Río de Janeiro (Faperj), por el Consejo Nacional para el Desarrollo Científico y Tecnológico (CNPq) y por el Instituto Nacional de Ciencia y Tecnología en Biología Estructural y Bioimagen (Inbeb).[:]
